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CCR9
El receptor de quimiocinas 9 (CCR9) es un receptor acoplado a proteína G implicado en la regulación del tráfico de células inmunitarias, dirigiendo especialmente el homing de linfocitos hacia el tracto intestinal mediante su interacción con el ligando CCL25. Aunque su expresión fisiológica está restringida principalmente al timo y al intestino delgado, la activación aberrante del eje CCR9/CCL25 se ha relacionado con múltiples enfermedades.
En enfermedades inmunomediadas como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), CCR9 favorece el reclutamiento de linfocitos patogénicos hacia los tejidos intestinales inflamados, contribuyendo a la inflamación crónica y la fibrosis. Paralelamente, CCR9 se encuentra frecuentemente sobreexpresado en tumores sólidos y hematológicos, donde promueve la progresión tumoral, la diseminación metastásica y la resistencia a los tratamientos.
En conjunto, estas funciones convierten a CCR9 en una diana terapéutica de gran interés tanto en oncología como en enfermedades inflamatorias.
Programas CCR9. Evidencia científica
CCR9 EN EII
- CCR9 dirige la migración de linfocitos hacia el intestino, actuando como un regulador clave del tráfico inmunitario intestinal.
- En la EII, la desregulación del eje CCR9/CCL25 se asocia con la inflamación intestinal y la actividad de la enfermedad.
- Se ha descrito un aumento de células T CCR9⁺ en pacientes con inflamación intestinal.
- SRB5 ha sido diseñado para eliminar selectivamente las células T patogénicas CCR9⁺ mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), contribuyendo a restaurar el equilibrio inmunitario en el tejido intestinal inflamado.
CCR9 EN ONCOLOGÍA
- La sobreexpresión de CCR9 está asociada con la progresión tumoral, la metástasis y la resistencia terapéutica en tumores sólidos como el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón.
- En tumores hematológicos, CCR9 se encuentra frecuentemente sobreexpresado en la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) y la leucemia mieloide aguda (AML), donde se relaciona con el inicio y la progresión de la enfermedad.
- SRB123 ha sido diseñado para administrar selectivamente una potente carga citotóxica a las células tumorales CCR9⁺, induciendo una destrucción dirigida de las células cancerosas y minimizando la exposición de los tejidos CCR9 negativos.
Anticuerpos terapéuticos anti-CCR9
SunRock ha desarrollado SRB5, un anticuerpo anti-CCR9 humanizado con actividad mejorada de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) para la eliminación de células T CCR9⁺ en el contexto de la EII. Su eficacia ha sido demostrada in vitro, in vivo y ex vivo en biopsias intestinales de pacientes con EII.
SunRock también ha desarrollado SRB123, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) anti-CCR9 pionero en su clase, diseñado para dirigirse selectivamente a las células tumorales CCR9⁺ y eliminarlas. Conjugado a una carga citotóxica de nueva generación basada en un inhibidor de la topoisomerasa I, SRB123 ha demostrado una potente y selectiva actividad citotóxica in vitro y una sólida eficacia antitumoral in vivo en múltiples modelos preclínicos de cáncer.
SunRock Biopharma posee los derechos exclusivos mundiales de la propiedad intelectual que protege estos anticuerpos dirigidos contra CCR9.
El principal activo de SunRock, SRB5, es un anticuerpo anti-CCR9 de referencia (best-in-class) cuyo mecanismo de acción se basa en la ADCC y que ha demostrado la eliminación de células T que expresan CCR9 tanto en sangre periférica como en tejido intestinal, tanto in vivo como ex vivo en muestras de pacientes.
SRB5 demostró eficacia ex vivo en explantes intestinales de pacientes con EII
- El tratamiento con SRB5 reduce específicamente el porcentaje de subpoblaciones de linfocitos T CCR9⁺ en sangre periférica, sin afectar al número total de linfocitos T circulantes.
- SRB5 demuestra eficacia terapéutica en pacientes con EII independientemente de su historial clínico, mostrando resultados positivos tanto en pacientes naïve como en aquellos tratados previamente con mesalazina, infliximab, ustekinumab o inhibidores de JAK.
- La eliminación de células T CD4⁺ CCR9⁺ mediada por SRB5 se asocia con una reducción significativa de los niveles solubles de las principales citocinas proinflamatorias.
SRB5 mostró una unión, actividad ADCC y eficacia superiores a las de un anticuerpo anti-CCR9 de referencia
- SRB5 presenta una capacidad de eliminación de células T CCR9⁺ 16 veces superior a la observada con un anticuerpo anti-CCR9 de referencia.
- SRB5 muestra una afinidad de unión en el rango subnanomolar, alcanzando una ocupación del receptor significativamente mayor que la del anticuerpo de referencia.
- En ensayos con muestras derivadas de pacientes, SRB5 mostró una mayor eficacia que el anticuerpo anti-CCR9 de referencia en la eliminación de células T CD4⁺ CCR9⁺ tanto en explantes intestinales como en sangre periférica.
- No se observaron signos de toxicidad en ninguno de los modelos animales evaluados.
SunRock está codesarrollando SRB123 junto con Escugen Biotechnology. SRB123 es un ADC dirigido contra CCR9, pionero en su clase (first-in-class), diseñado para ofrecer una eficacia y un perfil de seguridad optimizados.
La plataforma tecnológica EZWi-Fit® de Escugen emplea enlazadores estables y escindibles junto con una innovadora carga basada en un inhibidor de la topoisomerasa I, demostrando una excelente actividad antitumoral y un perfil de seguridad que respaldan su potencial como tratamiento de referencia en su categoría.
Perfil de seguridad favorable de SRB123 en ratones con DAR4 y DAR8
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Un estudio de toxicidad con dosis repetidas en ratones knock-in para CCR9 humano (huCCR9) demostró que SRB123 DAR4 y DAR8 fueron bien tolerados.
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No se observaron signos clínicos de toxicidad y el peso corporal permaneció estable y comparable al de los animales tratados con vehículo.
Eficacia de SRB123 en modelos PDX de cáncer de ovario y páncreas
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SRB123 indujo una regresión tumoral completa en un modelo PDX altamente agresivo de carcinoma seroso de alto grado de ovario (HGSOC), derivado de organoides obtenidos a partir de líquido ascítico de una paciente con enfermedad en estadio IVB, refractaria al tratamiento con carboplatino/paclitaxel y con rápida progresión de la enfermedad.
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En modelos PDX de cáncer de páncreas, SRB123 logró estabilización tumoral en un modelo multirresistente y refractario a gemcitabina/Abraxane®, así como regresión tumoral en un segundo modelo, mostrando una clara superioridad frente al tratamiento con gemcitabina/Abraxane®.
Anti-CCR9 Pipeline
SRB5
Descubrimiento
Preclínica
Fases clínicas
SRB123
Discovery
Preclinical
Clinic phases
